Dubbele plaatjesremming bij patiënten met hoog risico op recidief CVA

Critical Appraisal of Topic

Levien van Dillen

Vraagstelling

Heeft toevoeging van plaatjesaggregatieremmer ASA meerwaarde bij een patiënt die recent een recidief ischemisch CVA heeft doorgemaakt onder gebruik van clopidogrel?

PICO

P: patient met =2 doorgemaakte CVA's
I: acetylsalicylzuur en clopidogrel
C: clopidogrel monotherapie
O: risico op opnieuw CVS vs (toename van) bloedingsrisico of overlijden

Zoekstrategie/Methode

Allereerst werd in de Richtlijn Herseninfarct (2017) gezocht, waarin geen duidelijke aanbeveling wordt gedaan over dit onderwerp. Vervolgens werd een literatuursearch gedaan. In januari 2019 werd de Pubmed database doorzocht middels de volgende zoekstrategie:

(“stroke”[MeSH Terms] OR stroke OR “cerebrovascular accident”) AND (recurrent OR recidive OR “high risk” OR multiple OR “high atherothrombotic risk”) AND clopidogrel [MeSH Terms] AND (aspirin [MeSH Terms] OR “acetylsalicylic acid”) AND
(add* OR combin* OR dual OR both OR plus) AND (outcome OR “stroke risk” OR prevention OR complication OR “ischemic event” OR “major hemorrhage”) NOT ("coronary intervention" OR "valve implantation" OR "acute coronary syndrome" OR "atrial fibrillation" OR stent OR "heart failure" OR “foramen ovale” OR thrombosis OR “myocardial infarction”).

Om specifiek artikelen te vinden over het gebruik van plaatjesremming bij cerebrovasculaire aandoeningen, werden zoektermen toegevoegd om artikelen over bijvoorbeeld hart- of perifere vaataandoeningen uit te sluiten. Verder werd bewust alleen in de afgelopen tien jaar gezocht om daarmee aanvullend bewijs in additie tot de richtlijn te vinden. Dit resulteerde uiteindelijk in 71 artikelen over studies die gedaan zijn bij mensen en werden gepubliceerd in het Engels of de Nederlandse taal. Van de uiteindelijk gevonden artikelen werden de titel en het bijbehorende abstract gescreend op de waarschijnlijkheid dat deze de klinische vraag zouden kunnen beantwoorden. Hierdoor vielen 51 artikelen af. Middels referentie-check werd nog één ogenschijnlijk relevant artikel toegevoegd, dat eerder niet gevonden was vanwege de term ’myocardinfarct’ vernoemd in het abstract (Figuur 1).

Figuur 1. Flowchart Pubmed

Ook werd in de Cochrane database gezocht met de zoekstrategie zoals te zien in Figuur 2, waarbij 42 titels en abstracts uit de laatste 10 jaar werden bestudeerd om te zien of deze de klinische vraag zouden kunnen beantwoorden. Eén artikel van Squizzato et al (2017)¹ bleek daartoe geschikt en werd geïncludeerd. Vanuit de Pubmed artikelen werd de enige randomized clinical trial (RCT) van Johnston et al (2018)² geïncludeerd welke nog niet in de Richtlijn Herseninfarct was meegenomen.

Figuur 2.  Flowchart Cochrane

Resultaten

Er werden geen artikelen gevonden die de klinische vraag precies beantwoordden. In geen enkele studie werd clopidogrel monotherapie vergeleken met de duale therapie. Ook werden geen patiëntengroepen beschreven met meer dan één doorgemaakt CVA (hoogrisico-groep). Wél waren er studies die ASA monotherapie vergeleken met de combinatie van ASA met CLO, bij patiënten die één enkel CVA hadden doorgemaakt. Om gefundeerd tot een aanbeveling voor de patiënt te komen werd de literatuur betreffende acetylsalicylzuur vs. duotherapie bij patiënten met een doorgemaakt CVA bestudeerd.

In 2017 is een Cochrane Systematic Review (SR)¹ verschenen over de vergelijking van mono- versus duotherapie ter preventie van cardiovasculaire events. De minimale behandelduur werd gesteld op 30 dagen. Wanneer de resultaten van de CVA-groep geanalyseerd worden betreft dit drie RCT’s. De gewogen resultaten laten zien dat in de duotherapiegroep een relatief risico (RR) werd gevonden van 0,73 [95-% BI 0,58-0,91] op een recidief CVA (Tabel 1).

Tabel 1. Kans op recidief CVA en het bloedingsrisico;
                monotherapie ASA vs duale therapie ASA/clopidogrel

Johnston (2018) beschrijft een multicentre dubbelblinde RCT waarin 4881 patiënten werden geïncludeerd met een doorgemaakte TIA of CVA. Patiënten werden gerandomiseerd in twee groepen van 90 dagen mono- óf duotherapie. Johnston et al concludeerden dat bij duotherapie sprake was van een lager recidief risico (HR = 0,72; 95%BI 0,56-0,92) op een CVA. De trial moest echter voortijdig worden gestaakt vanwege het significant hogere bloedingsrisico in geval van duotherapie (HR = 2,32; 95%BI 1,10-4,87). De onderzoekers verrichtten nog wel een secundaire analyse naar effect en risico uitgezet tegen de behandelduur. Hieruit bleek dat het beschermende effect van de duotherapie met name in de eerste week (p=0,04) en eerste 30 dagen (p=0,02) het grootst was, terwijl het bloedingsrisico vooral van dag 8 tot 90 toe nam (p=0,04)²

Squizzato et al. concludeerde dat sprake was van een significant hoger risico op grote bloedingen, 44% meer bij gebruik van ASA samen met clopidogrel, vs. ASA alleen (RR = 1,44; 95-% BI 1,25-1,64). Onder een grote bloeding werd door hen verstaan: fatale bloeding, hersenbloeding, maagbloeding, een bloeding waarbij een bloedtransfusie of ziekenhuisopname nodig is of een bloeding waarbij het hemoglobinegetal met >2mg/dL daalt.¹  

Beschouwing

Er werd in de literatuur geen antwoord gevonden op de gestelde klinische vraag. De Cochrane review samen met de RCT van Johnston bieden wel een recenter overzicht ten opzichte van de richtlijn over de effecten en gevaren van duotherapie ASA+CLO in vergelijking met ASA. De gevonden resultaten lijken met voldoende wetenschappelijke onderbouwing te stellen dat het recidief risico op een CVA significant afneemt bij het gebruik van minimaal 90 dagen duotherapie. Toch kunnen hier enkele kritische noten bij worden geplaatst. Beide studies stellen zelf al duidelijk dat de duotherapie ook met een hoger bloedingsrisico gepaard gaat. Het hogere bloedingsrisico zou mogelijk deels kunnen worden verklaard door de hogere doseringen ASA (tot 325mg) die zowel in sommige van de trials van Squizzato, als ook in de RCT van Johnston werden gebruikt. Op basis van de secundaire analyse van Johnston kan worden gesteld dat het beschermende effect van de duotherapie zich met name concentreert op de eerste periode van behandeling, en dat het bloedingsrisico toeneemt met langere behandelduur.

Met betrekking tot de kwaliteit van het gevonden bewijs zou publicatie bias een rol kunnen spelen, waarbij het mogelijk is dat RCT’s met negatieve resultaten niet zijn gepubliceerd. Met name bij de analyse van het bloedingsrisico door Squizzato blijkt dit uit de asymmetrische funnel plot. Bij de meegenomen RCT’s door Squizzato was bovendien sprake van verhoogd risico op bias (o.a. inadequaat blinderen) en net als de RCT van Johnston werden twee van de drie door Squizzato beschreven RCT’s voortijdig afgebroken in verband met het toegenomen bloedingsrisico.

Conclusie

Op basis van de momenteel beschikbare literatuur kan de voorzichtige conclusie getrokken worden dat dat duotherapie met acetylsalicylzuur en clopidogrel voor een significante en klinisch relevante vermindering van het risico op een recidief CVA zorgt bij een behandelduur van minimaal 90 dagen. Tegenover dit effect staat echter een duidelijk verhoogd bloedingsrisico waar rekening mee te houden is.

Aanbeveling

Wanneer bovenstaande wordt vertaald naar een geschikt advies voor de patiënt uit de casus, dan is het advies om terughoudend te zijn met het starten van duotherapie, met name vanwege het hogere bloedingsrisico. Omdat patiënt vanwege zijn leeftijd en voorgeschiedenis wel een hoge a priori kans heeft op een recidief CVA, en duotherapie wel een aangetoond beschermend effect heeft, kan toch kortdurende duotherapie (maximaal drie maanden) worden overwogen. Uiteraard na zorgvuldig overwegen en bespreken van de risico’s, en in geval van toevoegen van ASA lijkt het aannemelijk om de in Nederland gangbare dosering van 80mg te kiezen om het bloedingsrisico proberen te verkleinen.

Auteur

• L.S. (Levien) van Dillen MSc, aios ouderengeneeskunde, Amsterdam UMC