Methotrexaat en het aantal exacerbaties bij patiënten met COPD

Critical Appraisal of a Topic 

Angela Riley

Achtergrond

Bij patiënten met COPD wordt een acute exacerbatie ook wel ‘the stroke of the lung’ genoemd, gezien dit de belangrijkste doodsoorzaak is bij deze patiënten.¹ Een exacerbatie gaat ook gepaard met een toename van morbiditeit¹ en een afname van de kwaliteit van leven.²

Met het stijgen van de leeftijd komen vaak meerdere chronische ziekten voor, waarbij de behandeling van de ene aandoening soms effect kan hebben op de andere. Op basis van de immunosuppressieve werking van methotrexaat (MTX), was mijn eerste gedachte dat gebruik hiervan meer exacerbaties zou kunnen geven bij patiënten met COPD. In het Farmacotherapeutisch kompas staat namelijk COPD als zeer zelden bijwerking bij gebruik van MTX. Daarnaast wordt gewaarschuwd voor verergering van bestaande longklachten en het ontstaan van nieuwe pulmonale klachten. Aan de andere kant zou de anti-inflammatoire werking echter ook een afname kunnen geven van COPD exacerbaties, omdat er minder inflammatoire processen in de long plaatsvinden. Ernstige psoriasis kan voldoende in remissie komen met MTX, waardoor de kwaliteit van leven van een patiënt hiermee positief wordt beïnvloed. Bij het nabespreken met de specialist ouderengeneeskunde is mijn klinische vraag onopgelost gebleven, leidend tot onderstaande PICO. 

Klinische vraag: Hebben patiënten met COPD (P) die met MTX (I) behandeld worden een toename van het aantal exacerbaties COPD (O) vergeleken met geen behandeling met MTX (C)?

Zoekstrategie/oriëntatiefase
In Up-to-Date werd vermeld dat COPD vaker voorkomt bij patiënten met psoriasis. Net als bij psoriasis spelen bij COPD inflammatoire processen een rol. In het Farmacotherapeutisch Kompas staat dat COPD een zeldzame bijwerking is bij MTX-gebruik. Er staat geen specifieke informatie beschreven over MTX-gebruik bij COPD-patiënten. In de Cochrane library werd geen informatie over de relatie COPD en MTX gevonden.

PubMed/Mesh termen: op 17-11-2022:  ("Pulmonary Disease, Chronic Obstructive"[Mesh] OR "COPD"[TIAB] OR "Chronic Obstructive*"[Mesh] OR Chronic obstructive*[TIAB] OR "COAD"[TIAB]) AND ("Methotrexate"[Mesh] OR "methotrexate"[TIAB] OR "mexate"[TIAB] OR "amethopterin"[TIAB]) 

Resultaten

In PubMed werden 37 artikelen gevonden, waarvan één recent, relevant artikel die past bij de klinische vraag.³ Tevens werd een ouder artikel gevonden wat dezelfde boodschap ondersteunt.⁴ De andere artikelen geven geen antwoord op mijn vraag en waren niet relevant.

Bergsøe CM et al, voerden een observationele cohortstudie uit met als doel om het risico op exacerbaties COPD bij patiënten die MTX gebruiken te beschrijven. Het oudere artikel van Dalal AA et al. is een retrospectief cohortonderzoek, die het effect van de timing van start van onderhoudsbehandeling met MTX op het risico van toekomstige exacerbaties en kosten bij patiënten met COPD onderzoeken. Gezien MTX geen gebruikelijke onderhoudsbehandeling is in Nederland, sluit dit minder goed aan op de PICO. Tabel 1 geeft een samenvatting van de artikelen weer.

Beide artikelen laten een gunstig effect zien van het gebruik van MTX op het risico van het krijgen van een exacerbatie COPD. In het artikel van Bergsøe CM et al. kwam de gecombineerde uitkomstmaat -exacerbatie waarvoor ziekenhuisopname of sterfte-, vaker voor in de groep die geen MTX kreeg, 6 maanden en 12 maanden na gebruik.⁴ In het onderzoek van Dalal AA et al. was de kans op een nieuwe exacerbatie lager in de groep die vroeg startte met MTX na de laatste ziekenhuisopname i.v.m. een exacerbatie COPD.⁵

Tabel 1. Samenvatting

Validiteit artikel

Het onderzoek van Bergsøe CM et al. wordt ingedeeld als level 2b o.b.v. de criteria van het ‘Oxford centre for evidence-based medicine’. Bij het kritisch beoordelen aan de hand van de criteria van de Cochrane Netherlands blijkt het onderzoek een goede interne validiteit te hebben. De groepen zijn adequaat gedefinieerd, de selectie van patiënten is valide en door gebruik van een propensity-score is voldoende voor confounders gecorrigeerd. Ten aanzien van de externe validiteit betreffen de patiënten in dit onderzoek poliklinische en geen verpleeghuispatiënten. In dit onderzoek zijn de eventuele fysieke beperkingen, cognitieve mogelijkheden en ADL/iADL afhankelijkheid niet meegenomen waardoor het onderzoek minder goed aansluit op mijn casus. Verder is de mediane leeftijd van de geïncludeerde patiënten 70 jaar (63-78 jaar), de gemiddelde leeftijd is echter niet benoemd. In het artikel is niet te vinden of er leeftijd uitschieters waren en of de data normaal verdeeld waren, wat de interpretatie voor de beschreven casus bemoeilijkt.

Het onderzoek van Dalal AA et al., heeft een duidelijk omschreven groep patiënten. De patiënten in de controlegroep, die later met MTX zijn begonnen, zijn echter ouder en hebben ernstiger COPD. Er is wel adequaat gecorrigeerd bij baseline, maar de kans dat er residuele selectiebias bestaat, is aanwezig. Verder zijn de uitkomstmaten duidelijk omschreven, valide en betrouwbaar. De afname van exacerbaties COPD zou, los van een vroege behandeling met MTX van de expositiegroep, ook door een mildere vorm van COPD kunnen worden verklaard. Aan de andere kant zou de winst mogelijk ook groter kunnen zijn bij ernstigere COPD en ouderen die kwetsbaarder zijn. Tot nu toe is met deze populatie nog geen onderzoek gedaan en kunnen geen concrete uitspraken gedaan worden.

Beschouwing

Mijn hypothese
Noch het Farmaceutisch Kompas noch Up-to-date geven concrete uitspraken over de kans op exacerbaties COPD bij MTX gebruik. Het artikel van Bergsøe CM et al. is een van de weinige studies die een goed opgezet retrospectief onderzoek heeft uitgevoerd om de invloed van MTX op een exacerbatie COPD te onderzoeken. Zowel het onderzoek van Bergsøe et al.  als van Dalal AA et al.  betreft een cohortonderzoek. Het zijn geen meta-analyses van grote klinische trials. Concluderend kunnen we met voorzichtigheid zeggen dat er aanwijzingen zijn voor minder exacerbaties COPD bij behandeling met MTX.^3,4 Een mogelijke verklaring is de anti-inflammatoire werking van MTX. De hypothese die uit de casus volgt, namelijk MTX geeft verhoogd risico op exacerbaties bij COPD, lijkt voorlopig verworpen.

Terug naar de casus
Uiteraard kan op basis van twee cohortstudies met matige externe validiteit voor kwetsbare ouderen in het verpleeghuis, niet standaard MTX worden gestart bij COPD. Wel zou op basis van deze studies het staken van MTX niet een goede keuze zijn geweest. De psoriasis had veel effect op kwaliteit van leven en prevaleerde in de keuze voor deze behandeling. De resultaten van beide artikelen geven de suggestie dat het voortzetten van MTX ook de COPD ten goede zou kunnen komen. Er is verder onderzoek nodig om het effect van MTX bij kwetsbare ouderen met COPD in het verpleeghuis te achterhalen.

Auteur

• A.R.(Angela) Riley, aios ouderengeneeskunde

Literatuur

1. Acute exacerbation of COPD: Is it the “stroke of the lungs”? NT Nikos, P Fotis, G Hillas, F Perlikos, N Tzanakis, Int. J. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 2016, 11, 1579–1586.
2. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease TA Seemungal 1, GC Donaldson, EA Paul, JC Bestall, DJ Jeffries, JA Wedzicha. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 1998.
3. Risk of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbation in Patients Who Use Methotrexate—A Nationwide Study of 58,580 Outpatients. CM Bergsøe, P Sivapalan, MI Saeed, J Eklöf, Z Saghir, R Sørensen, TB Sørensen, JS Jense Multidisciplinary Digital Publishing Institute, 2021.
4. Outcomes Associated With Timing of Maintenance Treatment for COPD Exacerbation. AA Dalal, MB Shah, AO D’Sauza, AD Dhamane, GD Crater The American Journal of Managed Care, 2012, Volume 18Issue 9.