Cholinesteraseremmers staken bij de ziekte van Alzheimer?

Critical Appraisal of Topic

Aline van Otterloo, Lineke KLeemans

In deze Critical Appraisal of Topic (CAT) wordt onderzocht of na het staken van een cholinesteraseremmer bij de ziekte van Alzheimer, vergeleken met het continueren ervan, cognitieve achteruitgang en toename van neuropsychiatrische symptomen worden gezien.

Inleiding

Wereldwijd lijden naar schatting 47,5 miljoen mensen aan een vorm van dementie. In 60 tot 70 procent van de gevallen is de ziekte van Alzheimer de onderliggende oorzaak. Hiermee is dit de meest voorkomende vorm van dementie.¹

Van de cholinesteraseremmers donepezil, galantamine en rivastigmine is op de korte termijn een gunstig effect beschreven op cognitie, functionele- en globale uitkomstmaten bij patiënten met geringe tot matig ernstige dementie als gevolg van de ziekte van Alzheimer.^2,3,4  Daarnaast hebben cholinesteraseremmers mogelijk een positief effect op neuropsychiatrische symptomen bij de ziekte van Alzheimer.⁵ De effectiviteit vanlangdurig gebruik van cholinesteraseremmers bij het vorderen van de ziekte van Alzheimer is onduidelijk, omdat gegevens van effecten op lange termijn (>52 weken) ontbreken.^2,4  Het is van belang een inschatting te kunnen maken van de effectiviteit van cholinesteraseremmers ten opzichte van het bijwerkingenprofiel om gecontinueerd gebruik van cholinesteraseremmers op de lange termijn te kunnen verantwoorden.

Hoewel de NVKG richtlijn dementie adviezen geeft over het starten van cholinesteraseremmers en over de middelen van voorkeur bij de ziekte van Alzheimer, wordt stoppen na langere tijd bij initieel goed effect en zonder het optreden van bijwerkingen gedurende de behandeling niet besproken.2 Het is onduidelijk of stoppen van cholinesteraseremmers overwogen kan en moet worden bij het vorderen van de ziekte van Alzheimer bij patiënten die cholinesteraseremmers ergens in het ziekteverloop voorgeschreven hebben gekregen.

Deze casus leidt daarom tot de volgende vraagstelling: ‘Is er bij een patiënt met de ziekte van Alzheimer (P) na het staken van een cholinesteraseremmer (I) vergeleken met het continueren ervan (C) verschil in cognitie en neuropsychiatrische symptomen (O) te zien?’

Vraagstelling en zoekstrategie

Ter beantwoording van deze vraag werd op 11 december 2015 de Pubmed en Cochrane database doorzocht met de volgende zoekopdracht: (Alzheimer* [Title/Abstract]) AND (cholinesterase* OR rivastigmine OR exelon OR permente OR prometax OR galantamine OR reminyl OR donepezil OR navazil [Title/Abstract]) AND (discontinu* OR withdrawal OR cessation OR tapering [Title/Abstract]).

Selectie artikelen

Door middel van screening op titel en abstract werd beoordeeld welke artikelen geïncludeerd konden worden. Artikelen werden geïncludeerd als er onderzoek gedaan werd naar patiënten met de ziekte van Alzheimer, waarbij het staken van een cholinesteraseremmer vergeleken werd met het continueren van een cholinesteraseremmer en als cognitie en/of neuropsychiatrische symptomen als uitkomstma(a)t(en) werd(en) gehanteerd. Exclusiecriteria waren artikelen beschreven in een andere taal dan Nederlands of Engels, als er sprake was van een opiniestuk, commentaar of casestudie.

Evidence

In totaal werden 220 artikelen gevonden. Na het toepassen van inclusie- en exclusiecriteria bleven er tien artikelen over, waarvan één artikel niet in fulltext beschikbaar was.8  Na het lezen van de abstracts sloten alle negen overig gevonden artikelen aan op de vraagstelling. Van deze artikelen werd de fulltext gelezen en beoordeeld op relevantie, validiteit en toepasbaarheid (zie tabel 1).

Naar aanleiding van deze CAT werd de meta-analyse als meest relevant, valide en toepasbaar beoordeeld om in het kader van de vraagstelling te bespreken.⁷  Van de acht resterende artikelen, werden er vijf meegenomen in de betreffende meta-analyse.^{11,12,13,14,15}  Eén studie betrof een post hoc analyse⁷ en één studie betrof een retrospectieve studie,¹¹ waardoor deze van onvoldoende kwaliteit werden geacht om te bespreken in het kader van de onderzoeksvraag. Eén artikel betrof een randomised controlled trial (RCT)9 die niet besproken werd in het kader van de onderzoeksvraag vanwege de voorkeur voor het bespreken van de meta-analyse. Deze RCT is niet meegenomen in de meta-analyse, omdat deze gepubliceerd werd toen de search van de meta-analyse gesloten was.

Bespreking

Het doel van de meta-analyse van O’Regan et al was om het effect van het staken van een cholinesteraseremmer bij patiënten met de ziekte van Alzheimer te onderzoeken.⁷ Hiervoor werd in maart 2014 een literatuursearch in verschillende databases verricht. Er werden vijf randomised controlled trials (RCT’s) geïncludeerd.^{10,12,13,14,15}

Demografische gegevens, setting, duur van cholinesteraseremmergebruik, follow-up, wijze van staken van een cholinesteraseremmer en de gemeten uitkomsten werden achterhaald uit de geïncludeerde RCT’s. Alle vijf de studies includeren patiënten in verschillende stadia van de ziekte van Alzheimer (spreiding baseline MMSE 10-27). Bij twee studies werd galantamine vergeleken met een placebo en bij drie studies werd donepezil vergeleken met een placebo. Uitkomstmaten waren cognitie (MMSE) en neuropsychiatrische symptomen (Neuropsychiatric Inventory; NPI). Bij start van de RCT’s gebruikten patiënten reeds 3-12 maanden een cholinesteraseremmer. De gemiddelde follow-up betrof 42 weken.

Overall gezien bleken patiënten met de ziekte van Alzheimer, waarbij de cholinesteraseremmer gestaakt werd, significant slechter te scoren op de MMSE en NPI ten opzichte van patiënten waarbij de cholinesteraseremmer gecontinueerd werd (zie tabel 2). Patiënten waarbij cholinesterase-remmers gestaakt werden, leverden -2.6 MMSE punten per jaar in ten opzichte van -1 MMSE punt per jaar bij patiënten wanneer er met de cholinesteraseremmers gecontinueerd werd. Op de NPI bleek het staken een stijging van 3.8 punten per jaar in te houden. Een stijging van vier punten wordt beschouwd als klinisch relevant. Patiënten waarbij cholinesteraseremmers gestaakt werden, vielen significant vaker uit tijdens een studie met een relatief risico van 1.33 [1.11-1.59], N=321/332, p=0.002.

Kritische beschouwing en conclusie

De meta-analyse beschrijft helder de zoekvraag, methode en selectie van artikelen. Artikelen werden beoordeeld op bias door verschillende kwaliteitsindicatoren te onderzoeken. Dit betrof een systematische beoordeling die eveneens helder beschreven staat. De punten in de beoordeling waarover onduidelijkheid bestond, bijvoorbeeld of een studie wel of niet blindering van uitkomstmaten had toegepast, werd helaas niet nader onderzocht door de auteurs van de meta-analyse. Een sterk punt is echter dat de uitkomsten van de geïncludeerde RCT’s gewogen meegenomen worden in een overall analyse. Concluderend wordt daarom de kwaliteit van de meta-analyse als ruim voldoende beoordeeld.

Rivastigmine in pleistervorm zoals patiënte die gebruikte, is helaas niet onderzocht in de meta-analyse. Ook werd geen onderzoek naar rivastigmine tabletten verricht. Het is onduidelijk of het staken van galantamine of donezepil hetzelfde effect heeft als het staken van rivastigmine. Bovendien werden in deze meta-analyse alle cholinesteraseremmers samen geanalyseerd, terwijl het de vraag is of alle middelen hetzelfde klinische effect en bijwerkingenprofiel hebben.

Gezien de kleine gemiddelde verschillen in achteruitgang van MMSE en NPI, waarvan de klinische betekenis niet duidelijk is, zullen logischerwijs andere factoren moeten bijdragen aan de besluitvorming om een cholinesteraseremmer te staken of te continueren.¹⁶ Opvallend is wel dat de RCT’s meegenomen in de meta-analyse die patiënten langer dan zes weken volgden, de grootste cognitieve achteruitgang observeerden binnen zes weken na het staken ervan.^10,13,15 Dit kan mogelijk verklaard worden door verlies van het therapeutisch effect van  cholinesteraseremmers.

In de meta-analyse werd een verschil gevonden in uitval ten nadele van de groep patiënten waarbij een cholinesteraseremmer gestaakt werd. Tussen de groepen werden echter geen verschillen in overlijden of bijwerkingen gevonden. Verklaring voor uitval kan worden gewijd aan de studie-opzet van de RCT’s, omdat de patiënt en de familie zich bewust waren van het feit dat de patiënt mogelijk een placebo ontving. Wanneer achteruitgang werd bemerkt, kon gekozen worden om te staken met de studie en alsnog te starten met een cholinesteraseremmer.

Noemenswaardig om te melden is dat de RCT die niet meegenomen werd in de meta-analyse, maar wel ruim 2.000 patiënten includeerde, ook een achteruitgang in cognitie vond wanneer galantamine werd gestaakt ten opzichte van het continueren ervan. Tevens werd een verhoogde mortaliteit en achteruitgang in ADL-activiteiten geobjectiveerd bij patiënten waarbij galantamine werd gestaakt.⁹

Aanbevelingen voor de praktijk     

Er kan naar aanleiding van deze CAT antwoord worden gegeven op de vraag: ‘Is er bij een patiënt met de ziekte van Alzheimer verschil in cognitie en neuropsychiatrische symptomen na het staken van een cholinesteraseremmer vergeleken met het continueren ervan te zien?’

Ja, het staken van cholinesteraseremmers bij mensen met de ziekte van Alzheimer leidt waarschijnlijk tot een geringe achteruitgang in cognitie op de MMSE en verslechtering van neuropsychiatrische symptomen op de NPI vergeleken met het continueren van een cholinesteraseremmer.^{6,10 ,12,13,13,15}

In de bovengenoemde casus waren overwegingen om te staken een gevorderde dementie, opgenomen zijn in het verzorgingshuis, een hoge leeftijd en een korte levensverwachting. Daarom blijft het de vraag of het stoppen van de rivastigmine pleister in deze casus daadwerkelijk heeft geleid tot de geobjectiveerde achteruitgang of dat de achteruitgang kwam door het natuurlijke beloop van de ziekte van Alzheimer.