Is tramadol effectief bij fantoompijn?

Een ‘N = 1 studie’ in het verpleeghuis

Florian Huiskes, Eefje Sizoo

Achtergrond en doel

Tijdens mijn kennismaking als arts in opleiding met ‘dhr. S.’ die verblijft op een somatische afdeling van een verpleeghuis vertelt hij dat zijn grootste lichamelijke klacht ‘die vervelende krampen in zijn linker grote fantoomteen’ is. In 2010 is zijn linker bovenbeen geamputeerd wegens vasculaire ischemie bij hypertensie. Als pijnstilling gebruikt hij al jaren onafgebroken 2dd tramadol 50 mg.

Er is weinig wetenschappelijke evidence voor het gebruik van tramadol bij fantoompijn. In de richtlijn voor amputatie en prothesiologie van de onderste extremiteit van de Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen uit 2012, blijkt tramadol ‘mogelijk effectief bij fantoompijn’,¹ echter baseert de richtlijn zich maar op één studie,² die later in een Cochrane-review naar de effectiviteit van alle bekende farmacologische interventies bij fantoompijn³ is geëxcludeerd wegens een matige methodologie.

Als zijn behandelend arts stelde ik dhr. S. voor om de tramadol te staken, omdat ik vermoedde dat deze geen effect (meer) had. Daarnaast beschouwde ik tramadol binnen de ouderengeneeskunde niet als voorkeursmiddel tegen pijn wegens een minder sterk effect in vergelijking met de sterkwerkende opioïden en het hebben van veel voorkomende bijwerkingen bij patiënten, zoals misselijkheid, braken, obstipatie en slaperigheid.⁴ Dhr. S. vindt mijn voorstel spannend. Hij begrijpt dat tramadol bijwerkingen kan geven in de toekomst, maar hij is ook bang om meer pijn te krijgen door het staken. Als arts kan ik me voorstellen dat de angst voor de pijn na het stoppen op zichzelf verergering van de pijnbeleving kan veroorzaken. Het simpelweg staken kan daardoor beperkt antwoord geven op de effectiviteit van tramadol. Ik stel voor om met een N = 1 studieopzet te onderzoeken of tramadol bij dhr. S. werkzaam is.

Een N = 1 studie kan gezien worden als een randomized controlled trial (RCT) binnen één patiënt. Een N = 1 studie is toepasbaar als een ziekte of symptoom chronisch of recidiverend is, het medicijn voor een langere tijd nodig is én het medicijn snel effect geeft bij het starten en staken op het te onderzoek symptoom.⁵ Eerder in dit tijdschrift is ook gebruik gemaakt van N = 1 onderzoek om te onderzoeken of melatonine een positief effect heeft op het slaappatroon van een patiënt met (Alzheimer) dementie.⁶

Middels een N = 1 studieopzet is de volgende onderzoeksvraag onderzocht: “Is tramadol effectief in het verminderen van kortwerkende krampaanvallen bij dhr. S.?”.

Methode

De studieopzet in deze casus betrof een prospectief geplande, experimenteel dubbel geblindeerde en gerandomiseerd crossover ‘N = 1’ onderzoek naar het effect van tramadol op de fantoompijn van een patiënt met een bovenbeenamputatie.

Een N = 1 studie gebruikt het principe van ‘crossover’ methoden tussen twee behandelingen binnen één persoon, waardoor de patiënt zijn eigen ‘controle’ is. Binnen een crossover periode dient rekening gehouden te worden met farmacokinetische eigenschappen van het middel. De run-in periode is de tijd die nodig is om het medicijn in een ‘plateaufase’ te krijgen. De wash-out periode is de tijd die nodig is om een middel te elimineren uit het lichaam. Door de crossover periodes te herhalen wordt de betrouwbaarheid van de studie verhoogd. In deze studie werd de CENT 2015 checklist voor N = 1 studies gebruikt.⁷

Participant

Dhr. S. is een 78-jarige man, wonend op een somatische afdeling van een Nederlands verpleeghuis. Sinds de bovenbeenamputatie links in 2010 (10 jaar geleden) vanwege vasculaire ischemie ervaart hij fantoompijnaanvallen. Hij ervaart twee soorten fantoompijn. De meest voorkomende en hinderlijke pijn uit zich als korte, krampende aanvallen in zijn linker ‘grote fantoomteen’, die seconden tot minuten aanhouden. Daarnaast ervaart patiënt ook geregeld krampende pijnen die langer aanhouden (kwartier tot uren), maar deze zijn voor hem minder belastend. Behoudens een benigne prostaathypertrofie met urine-incontinentie is de voorgeschiedenis blanco. Hij is rolstoelafhankelijk en maakt zijn transfers zelfstandig. In zijn ADL wordt hij door de zorg ondersteund. De medicatie wordt wekelijks middels een medicatierol (baxter) aangeleverd door de zorg. Dhr. S. is therapietrouw ten aanzien van medicatie inname.

Als pijnstilling gebruikte patiënt bij aanvang van de studie al jaren 2dd tramadol 50 mg (om 8:00 en 17:00), 1dd amitriptyline 10 mg, 3dd gabapentine 1200 mg en z.n. tot max. 3dd paracetamol 1000 mg. Daarnaast gebruikte hij als cardiovasculaire risicopreventie een trombocytenaggregatieremmer en een statine; voor milde decompensatio cordis klachten een lisdiureticum, een bètablokker en een ACE-remmer; voor mictieklachten een alfablokker en een cholinerge receptorantagonist; en voor symptomatische refluxklachten een protonpompremmer.

Studieontwerp

De studie vergeleek in zes weken tramadol met een placebo in drie crossovercycli van elk twee weken. In elke cyclus zijn de middelen afgewisseld met een washout periode van 24 uur en per middel een registratieperiode van zes dagen. De run-in periode is niet meegenomen wegens de snelle absorptie van tramadol, namelijk een Tmax van twee uur. De washoutperiode is gebaseerd op driemaal de maximale halfwaardetijd van tramadol (T½ = 8.6 uur),⁸ afgerond naar 24 uur. De registratieperiode is gebaseerd op de verwachting dat de fantoompijn na het staken van tramadol binnen twee dagen zal ontstaan (indien tramadol een pijnstillend effect heeft). Met de ‘inverse rule of 3’⁵ werd de registratieperiode per middel zes dagen. In tabel 1 is het werkelijk gebruikte schema van deze studie ter illustratie weergegeven.

Tabel 1. Gebruikt schema van de studie middels AB-sequentie

Interventie

De studie vond plaats gedurende zes weken, in januari, februari en maart 2020 op een somatische verpleeghuisafdeling. Patiënt nam zijn laatste tramadol in de dag voor de start van de studie om 17:00. De volgende dag, een dinsdag, begon hij met een capsule die hij voor zes weken om 8:00 en 17:00 innam. De patiënt kreeg wekelijks zijn medicatie aangereikt in een potje door de verzorging. De studie kon onderbroken worden op verzoek van de patiënt. 

Randomisatie

De apotheker creëerde ter randomisatie voor zes weken een geblindeerd schema middels een AB-sequentie waarbinnen de tramadol en placebo werden afgewisseld (zie tabel 1). De apotheek produceerde gelijk ogende tramadol en placebo capsules en verdeelde ze per week in potjes met duiding van de betreffende week (bijv. ‘Week 2.1). Middels het regulier aanwezige elektronisch medicatie voorschrijfsysteem werd de zorg geïnstrueerd het ‘week potje’ op de dinsdagochtend aan de patiënt over te dragen.

Blindering

De patiënt, de behandelend arts en het verzorgend personeel waren geblindeerd voor de inhoud van de capsules. Na de data-analyse, kreeg de behandelend arts de werkelijke volgorde van tramadol en placebo van de apotheker.

Registratie

Tijdens de studie registreerde de patiënt hoe vaak hij de kortdurende krampaanvallen ervaarde. De registratiemap bevatte een A4 voor elke studiedag (42 dagen) met een tabel waarin een rij voor elk uur. Een aanliggende kolom gebruikte de patiënt voor eventuele aantekeningen over andere klachten of toevoegingen (bijvoorbeeld locatie, de langdurige krampaanvallen, misselijkheid, paracetamolgebruik). Middels een niet-gestructureerd interview werd extra informatie verzameld met vragen als: 

• "Denkt u dat er verschil was in pijn per week?"
• "Denkt u te weten in welke week u tramadol kreeg?"
• "Wat betekenen de opmerkingen in de schema’s?"
• "Hoe vaak heeft u paracetamol gebruikt?"

Uitkomsten

Primaire uitkomstmaat
De primaire uitkomstmaat was het totaal aan geregistreerde, kortdurende krampaanvallen per week. De nulhypothese was: “Tramadol vermindert de frequentie van kortdurende krampaanvallen niet in absolute aantallen of maakt geen significant verschil ten opzichte van placebo”. De alternatieve hypothese was dat tramadol wél de aanvalsfrequentie vermindert.

Secundaire uitkomstmaat

Voor aanvang van de studie werden geen secundaire uitkomstmaten geformuleerd. Na het verzamelen van de geblindeerde data bestudeerden wij middels het niet-gestructureerde interview en de aanvullende beschrijvingen van de patiënt in de registratiemap of bruikbare secundaire uitkomstmaten te formuleren waren.

Data-analyse

We berekenden per uitkomstmaat het verschil in aantal krampaanvallen per cyclus tussen de tramadol- en placeboperiode; het totaal aantal krampaanvallen per middel, het gemiddelde aantal krampaanvallen per cyclus per groep. Het totaal verschil na drie cycli tussen tramadol en placebo werd getoetst met de tweezijdig gepaarde t-test.

Ethische overwegingen

De studie is uitgevoerd in het kader van de evaluatie van een niet bewezen effectieve behandeling en valt daarmee onder de Wet op de geneeskundige behandelingsovereenkomst (WGBO). Voor aanvang van de studie kreeg de patiënt een informatiebrief met uitleg over de studieopzet en een toestemmingsformulier. De studieopzet werd tevens mondeling toegelicht en de patiënt ondertekende het toestemmingsformulier. Na afloop van de studie gaf de patiënt schriftelijke toestemming voor het publiceren van zijn gecodeerde gegevens.

Resultaten

De volledige studie werd in zes weken voltooid zonder onderbreking. Na start van de studie werd het studieontwerp niet meer gewijzigd.

Primaire uitkomst
Tabel 2 toont een overzicht van het aantal kortdurende krampaanvallen per week. Het totaal aantal aanvallen over de drie weken in de tramadol- en placebogroep was respectievelijk 35 en 50. De gemiddelde aanvalsfrequentie per week in de tramadol- en placebogroep waren respectievelijk 11.7 en 16.7. De gepaarde t-test is p = 0.7159.

Tabel 2. Frequentie van kortdurende krampaanvallen bij tramadol (T) en placebo (P)

Secundaire uitkomst
Uit ons interview met dhr. S. na de studie bleek hij in de ‘aanvullende aantekeningen’ kolom van de registratiemap per uur te hebben bijgehouden wanneer hij, naast de kortdurende krampaanvallen, klachten had van de meer langdurige krampaanvallen in zijn fantoombeen en -voet. Hij had termen opgeschreven als ‘kramp in de been’, ‘pijn hele voet’, ‘pijn’, ‘pijn stomp’, ‘kramp onderbeen’, ‘bovenkant voet’. Dhr. S. vertelde dat hij hiermee niet de kortdurende krampaanvallen bedoelde, maar de langdurige krampaanvallen die hij als minder heftig ervaart. Hij was ervan overtuigd dat hij deze pijnregistratie voor zes weken consequent per uur had bijgehouden.

Uit een analyse van deze geschreven data merkten wij op dat de patiënt soms een locatie of pijn beschreef in een uur waarin ook kortdurende krampaanvallen waren geturfd, maar ook op momenten waarop hij geen kortdurende krampaanvallen ervaarde. In totaal registreerde dhr. S. 103 keer een pijnlocatie. Hiervan waren 20 registraties tegelijk met twee of meer kortdurende krampaanval registraties (waarvan 7 in de tramadol-  en 13 in de placeboperiode) en 83 tegelijk met ‘geen tot 1’ kortdurende krampaanval registraties. Van deze 83 zijn er twee met de aanduiding rechts beschreven, zes met de aanduiding links. Bij navraag bij patiënt bleken de overige 75 locaties als links bedoeld.

Vanuit deze data hebben wij de secundaire uitkomstmaat ‘frequentie langdurige krampaanvallen’ gedefinieerd. We hebben er pragmatisch voor gekozen de waardes te gebruiken van de linker zijde die samenvielen met ‘1 tot geen’ kortdurende pijnaanvallen.

De langdurige krampaanvallen bleken in de tramadol- en placebogroep respectievelijk 12 en 71, de gemiddelden zijn respectievelijk 4.0  en 23.7 per week. De gepaarde t-test is p = 0.0020.

Tabel 3. Frequentie van langdurige krampaanvallen bij tramadol (T) en placebo (P)

Interviewgegevens

Dhr. S. vertelde dat er perioden tijdens de studie waren met veel pijn. De pijn was voor hem draaglijk en geen reden om het onderzoek te staken. Dhr. S. gebruikte tijdens de studie geen andere medicatie dan is aangegeven. Hij schatte dat drie à vier keer extra paracetamol nodig was tegen de pijn, een frequentie die voor hem gebruikelijk was. Hij gaf aan geen andere symptomen als bijwerkingen te hebben ervaren (misselijkheid, sufheid ed.).

Studiebelasting voor patiënt

Dhr. S. ervaarde tijdens de studie periodes met veel pijn. Daarnaast was het registreren van de pijnaanvallen per uur, voor de duur van zes weken, een intensieve opgave.

Beschouwing

In deze N = 1 studie bij dhr. S. is geen significant verschil gevonden in frequentie van kortdurende krampaanvallen tijdens tramadol- en placebogebruik. Wel zagen we significant minder langdurige krampaanvallen bij tramadolgebruik ten opzichte van placebo.

Zoals benoemd in de introductie is de evidence voor het gebruik van tramadol beperkt. Naast de matig uitgevoerde en onvolledig beschreven RCT uit 2005² die wel een effect van tramadol op fantoompijn claimt, vonden we één case-report⁹ over een 35-jarige man die drie maanden na een knieamputatie fantoompijnen kreeg. Bij deze patiënt verminderde tramadol (300 mg/dag) voor 1 maand de ernst, maar deed de klachten niet geheel verdwijnen. Dit effect van tramadol komt overeen met bevindingen in deze stude, namelijk dat tramadol fantoompijn vermindert.

Een sterk aspect van onze studie is dat er gebruik is gemaakt van een systematisch dubbelgeblindeerde N = 1 methodiek, om binnen één patiënt te toetsen wat het effect van tramadol is. Tramadol leent zich goed voor een N = 1 opzet, wegens de korte halfwaardetijd. Ook het type klacht, namelijk pijn, laat zich goed registreren.

In deze studie is aangenomen dat het pijnstillende effect van tramadol tegen de fantoompijn binnen twee dagen teniet moet zijn gedaan. Mogelijk is deze aanname gebaseerd op een onderschatting. Er bestaat een pathofysiologische hypothese dat opiaten door middel van corticale remodeling in de hersenen het ervaren van fantoompijn vermindert.¹⁰ Dit zou theoretisch kunnen betekenen dat dhr. S. bij het staken van tramadol pas een toename van fantoompijn ontwikkelt na een langere periode dan in onze studie is onderzocht. In onze studie heeft dhr. S. twee aaneengesloten weken geen tramadol gebruikt, namelijk in week 2.2 en 3.1. Er werd geen clustering van pijnaanvallen aan het eind van week 3.1 bemerkt.

De primaire uitkomstmaat was de frequentie van kortdurende krampaanvallen, omdat de patiënt deze klacht als meest belastend ervaarde. Er is bewust gekozen om de duur of intensiteit van een aanval niet te laten registreren door patiënt, zodat het registreren voor patiënt eenvoudiger en voor hem minder belastend.

De secundaire uitkomstmaat ‘frequentie van langdurige krampaanvallen’ is ontstaan doordat patiënt de instructie kreeg ook ‘andere klachten’ te registreren. Voorafgaand aan de studie hebben wij geen focus gelegd op het registeren van deze langdurige krampaanvallen. Achteraf gezien was het beter geweest deze pijnervaringen ook als uitkomstmaat te onderzoeken, bijvoorbeeld door een extra kolom op het registratieformulier toe te voegen.

De keuze om langdurige krampaanval registraties te excluderen als er tegelijk twee of meer kortdurende krampaanvallen waren, is arbitrair. Dit kwam 20 keer voor, waarvan 7 keer in de tramadol- en 13 keer in de placebogroep. Deze keuze heeft geen effect gehad op het statistisch significant verschil tussen beide groepen.

Het vrije gebruik van paracetamol werd in deze studie niet beperkt. Paracetamol zou de pijnmomenten hebben kunnen maskeren. Dhr. S. heeft echter maar viermaal paracetamol gebruikt, op grond waarvan geen beïnvloeding van de data te verwachten is.

Advies aan patiënt/terug naar de praktijk
Op basis van de secundaire uitkomstmaat adviseer ik patiënt door te gaan met zijn bekende chronische dosering 2dd 50 mg tramadol, mede omdat hij de inname ook niet als belastend ervaart. Dit advies werd patiënt medegedeeld. Dhr. S. was blij dat er gedegen onderzoek was gedaan naar de effectiviteit van zijn tramadolgebruik.

Financiering

De grondstoffen en productie van de medicatie is uitgevoerd door apotheek en betaald vanuit de financiën van de behandelgroep van het verpleeghuis.

Dankbetuiging

Karolien Biesheuvel-Leliefeld, specialist ouderengeneeskunde,  voor meelezen en correctie van de eindversie en Carlijn van Hoften, apotheker, voor de samenwerking, het organiseren van de capsules en het blinderen van de studie.

Auteurs

• Florian Huiskes, arts in opleiding tot specialist ouderengeneeskunde, Gerion bij Amsterdam UMC
• Eefje Sizoo, onderzoeker en docent specialisme ouderengeneeskunde, Amsterdam UMC